详细介绍：

　　第七章 药物中心体 7.1 药物中心体 7.2 医用高分子材料 7.1 药物及其间间体的组成 ? 药物的分类 来历：中药或中药提取物、化学药物。 功用：麻醉用药，冷静、催眠、抗癫痫药，精神病治 疗药，解热镇痛药，心血管药，磺胺类及相关药，抗寄生 虫病药，抗肿瘤药，抗生素，维生素，激素等。 现在总共有质料药3500～4000种，其间有机组成药物 大约占50％，动植物药约占30％，生物或微生物药（胰岛 素、流感疫苗等）占12％，无机药物约占8％。 药物的研讨开发，出资大，研制周期长。根本能够分 为： （1）拟定研讨方案和试验设计： （2）临床前研讨： （3）临床试验： （4）新药上市后的信息搜集和反响 7.1.1 扑热息痛的组成技能 扑热息痛，解热镇痛药，化学名为对乙酰氨基酚，对乙 酰氨基苯酚。结构如下： O CH3CNH OH 组成道路：依据其功用基团——羟基和乙酰基的化学 反响来区别，有必要通过对氨基苯酚PAP中心体。 一、对氨基苯酚PAP的组成道路 Cl NaOH HCl NO2 OH NaNO2/H2SO4 OH Na2S 乙酰化 NO2 OH 复原 Fe/HCl 1、氯苯动身 的道路：以氯苯 为质料，通过硝 化、水解、酸化、 复原得到对氨基 苯酚 OH O CH3CNH OH OH NO NaNO3/H2SO4 0~50C 75%~80% 复原 Fe/HCl HO PhN2Cl，NaOH N N NO2 OH CH3OH NH2 Pd/C，1.5~3.0kgf/cm2 复原 重排 NO2 NHOH 苯胲 （1）先通过混酸硝化得到对硝基氯苯， （2）在碱性条件下水解得到对硝基苯酚钠， （3）酸化得到对硝基苯酚， （4）用铁粉＋盐酸进行复原得到PAP。 长处：该道路组成PAP技能老练、工艺简略，合适工 业化出产。 缺陷：对硝基氯苯毒性较大，铁粉复原发生的许多铁 泥处理困难。 2、苯酚工艺道路 以苯酚为 质料，通过亚 硝化/硝化、 硫化碱复原得 到对氨基苯酚； 或苯酚与苯胺 重氮盐巧合酸 化得到对羟基 偶氮苯，再用 Pd/C催化氢解 得到对氨基苯 酚PAP Cl HNO3/H2SO4 Cl NaOH HCl NO2 OH NaNO2/H2SO4 OH Na2S 乙酰化 NO2 OH 复原 Fe/HCl OH O CH3CNH OH OH NO NaNO3/H2SO4 0~50C 75%~80% 复原 Fe/HCl HO PhN2Cl，NaOH N N NO2 OH CH3OH NH2 Pd/C，1.5~3.0kgf/cm2 复原 重排 NO2 NHOH 苯胲 （1）苯酚亚硝化法：苯酚在0～50C 与亚硝酸钠和硫酸 效果生成对亚硝基苯酚，然后用硫化钠复原得到PAP。 长处：该工艺技能老练，收率可达80％～85％。 缺陷：硫化钠进行复原，本钱较高。 （2）苯酚硝化法：苯酚在0～50C 与硝酸钠和硫酸效果生 成对硝基苯酚，然后用复原得到PAP。 长处：该工艺技能老练，硝化收率较高，邻位硝基物仅对 位的十分之一。 ?缺陷：出产进程发生二氧化氮气体，处理较困难。 （3）苯酚巧合法： 1）苯酚与苯胺重氮盐酸盐在碱性条件下巧合，生成对 羟基偶氮苯， 2）用混酸酸化 3）在甲醇顶用Pd/C催化氢解得到PAP。 长处：质料易得，收率较高，可达95％～98％；所耗 苯胺能够在氢解后收回再用； 缺陷：选用贵金属催化，本钱依然较高。 ?3、硝基苯工艺道路 Cl NaOH HCl OH 复原 Fe/HCl 以硝基 苯为质料， 通过复原直 接得到对氨 基苯酚PAP NO2 OH NaNO2/H2SO4 OH Na2S NO2 OH O 乙酰化 CH3CNH OH OH NO NaNO3/H2SO4 0~50C 75%~80% 复原 Fe/HCl HO PhN2Cl，NaOH N N NO2 OH CH3OH NH2 Pd/C，1.5~3.0kgf/cm2 复原 重排 NO2 NHOH 苯胲 ? 依据复原办法能够分为： （1）铝粉复原法：硝基苯用铝粉在硫酸介质中还 原得到羟基苯胺（苯胲），一起重排成PAP。 特性：流程短，产品质量较好。副产品氢氧化铝通过 过滤，可归纳收回运用。现已工业化运用。 （2）催化氢化法：运用Pt/C、Pd/C为催化剂，在 10％～20％的硫酸介质中催化加氢，收率可达90％。 二、对氨基苯酚PAP工业出产原理和工艺 ?1、以对硝基苯酚钠为质料的道路N OH Fe/FeCl2/HCl H2N OH 该道路需求进行两步反响： 第一步：酸化，对硝基苯酚钠组成对硝基苯酚； 第二步：复原，对硝基苯酚用铁粉复原成对氨基苯酚。 （1）酸 化： 酸化得到的对硝基苯酚，易溶于热水中。因而中 和到必定程度pH 4后有必要冷却，使对硝基苯酚结晶 分出。 工艺条件： 温度：100～110℃ 时刻：1.5～2.0小时 析晶温度：60℃ 过滤温度：20℃ 盐酸用量：比理论当量略过量 操作进程： 1）将盐酸、水、对硝基苯酚钠投入到反响釜中，盐酸 略过量。 2）开动拌和，并加热坚持温度在105℃左右处理1.5～ 2.0小时。 3）反响液压入结晶罐，缓慢降温（以防止结晶挂壁现 象），在60℃开端分出晶体，20℃以下过滤即得对硝基 苯酚产品。 （2）还 原： 特色： 1）该复原进程明显放热； 2）产品不稳定：复原生成的对氨基苯酚自身是白色 或淡黄色结晶粉末，遇光呈紫色，继而变成褐色，在 碱性溶液中更简略氧化成亚氨醌。 3）该反响的实质是铁在酸性介质和电解质存鄙人发 生电化学腐蚀，从而将硝基复原： 4 O2N OH + 9Fe + 4H2O FeCl2 4 H2N OH + 3 Fe3O4 ?工艺条件： 1）铁粉用量：铁粉和硝基物的摩尔比＝（2.5～ 3.0）:1.0，比理论量过量10％～35％。 2）pH值：复原时系统pH一般操控在7.0～7.2，pH偏 高影响结晶质量 3）电解质挑选：铁粉复原一般挑选氯化亚铁作电解 质，氯化铵也能够。电解质用量为硝基物1％～2％ 4）盐酸用量：大约为硝基物用量的13％～17％ FeCl2 4 O2N OH + 9Fe + 4H2O 4 H2N OH + 3 Fe3O4 ?工艺进程： 1）先将水升温至60℃，参加部分铁粉，然后参加盐酸搅 拌升温使生成氯化亚铁。 2）在系统温度90℃以上时，分次投入对硝基苯酚和铁粉， 坚持剧烈反响。 3）依据反响的状况随时补充水。 注：反响剧烈能够得到粒状结晶，质量较好； 反响进程随时取样调查硝基苯酚的色彩，判别反响 结尾； 4）反响结束后，向反响液中缓慢参加粉状碳酸钠调理pH ＝7.0～7.2。 5）将现已预热至100℃的水压入反响罐，坚持105℃、静 置沉降铁泥，然后保温过滤。 6）趁热将滤液放入结晶罐中，冷却结晶罐使系统降温至 25℃以下，分出结晶，过滤得对氨基苯酚。 复原收率90％～95％。母液循环再用。 2、对亚硝基苯酚为质料的道路 对亚硝基苯酚为质料组成PAP，需求通过苯酚亚硝化合 成亚硝基苯酚，硫化钠复原组成对氨基苯酚两步反响。 （1）对亚硝基苯酚的制备 工艺原理： 首要使亚硝酸钠和硫酸在低温下生成亚硝酸和硫 酸氢钠；亚硝酸敏捷和苯酚反响生成对亚硝基苯酚。 NaNO2 OH -5~00C + H2SO4 HNO2 + NaHSO4 OH + HNO2 + H2O NO 进程的首要副反响是亚硝酸的分化生成氧化氮；氧化 氮和空气中的氧、水生成硝酸。 2 HNO2 H2O + NO + H2O + N2O3 NO2 + O2 H2O + NO + NO2 2HNO3 硝酸氧化对亚硝基苯酚为苯醌或对硝基苯酚。苯醌 和苯酚聚合生成有色聚合物；对亚硝基苯酚也和苯酚缩 合生成靛酚，在碱性条件下呈蓝色。 ON OH HNO3 O2N OH HON O HNO3 O O OH O N 靛酚 OH NaOH O N 靛酚钠（蓝色） ONa ?工艺条件： a、温度操控：生成亚硝酸以及亚硝化均是放热反 应；亚硝酸不稳定，受热易分化。一般操控温度－5～ 0℃。出产顶用冰-盐水冷却，并向系统中参加冰，控 制加料速度，增强拌和，防止部分过热。 b、质料苯酚的涣散：工业用苯酚为固体，熔点 40℃左右。当参加其分量10％的水时即液化，为无色 或微赤色液体，在0℃固化。因而亚硝化是固－液相反 应，有必要使苯酚涣散成细微颗粒，以有利于反响进行。 ?c、配料比： ? ? ? ? 亚硝酸钠/苯酚＝1.20/1.0，收率75％； 亚硝酸钠/苯酚＝ 1.32/1.0，收率80％； 亚硝酸钠/苯酚＝1.40/1.0，收率为80％～85%。 一般操控份额在1.32～1.40之间 其它物料如硫酸和亚硝酸钠等当量即可。 ?工艺进程： 1）将4:1分量的冷水-亚硝酸钠参加反响罐中，剧烈搅 拌下参加碎冰。 2）参加液态酚溶液，参加约酚重10％～20％的水使成 均匀絮状微晶。 3）坚持温度在0～4℃之间，在约2小时内滴加规定量的 40％的硫酸。酸加完后系统pH＝1.2～1.8，呈红棕色，有大 量红烟（二氧化氮）呈现。 4）再坚持拌和反响1.5～2.0小时，反响液色彩变浅。 5）反响结束静置，离心分离得到对亚硝基苯酚浅黄色 固体，于冰库中短期寄存。 （2）对氨基苯酚的制备 ?组成原理 对亚硝基苯酚通过复原生成对氨基苯酚。当选用 硫化钠复原剂时，仅需求与硫化钠溶液共热即可转化 成对氨基苯酚。 2 ON OH + 2 Na2S + H2O 38~480C 2H2N ONa + Na2S2O3 2 H2N ONa + H2SO4 2 H2N OH + Na2SO4 硫化钠复原是放热反响，有必要加强传热，以确保 系统温度在38～48℃。反响结束后用稀硫酸中和即可 使对氨基苯酚游离分出。 在该复原反响进程中，存在4,4’-二羟基氧化偶氮苯、 4,4’-二羟基偶氮苯、4,4’-二羟基氢化偶氮苯中心体。假如 反响不彻底，这些中心体将影响产品的质量： HO NO + ON Na2S HO N O N OH 2 H2N OH OH HO N N OH HO NH NH OH ? 工艺条件 a、物料配比：从化学反响原理，硫化钠/对亚硝基 苯酚＝1.0/1.0，假如硫化钠缺乏，反响将停留在中心体 状况。试验标明：硫化钠/对亚硝基苯酚应操控在1.16～ 1.23:1.0较好，低于该规模，反响不彻底。 b、温度操控：温度超越55℃，生成的对氨基苯酚钠 很简略氧化，并且对亚硝基苯酚有自燃风险。一般操控 在38～48℃，低于30℃复原反响进行得很慢 c、加料办法：缓慢参加对亚硝基苯酚 ? d、中和时的pH、温度、加酸速度： 对氨基苯酚钠生成后，需求参加稀硫酸使之游离分出。 实践标明：pH＝10 时，PAP根本游离彻底；pH＝9时分出 硫磺和少数PAP；pH＝7.0～7.5时，则发生许多的硫化氢 有毒气体。 参加硫酸时还有必要操控加酸速度，防止部分硫酸浓度 过高，和温度过高。 ?工艺进程 ? 1)复原罐中参加浓度38％～45％的硫化钠溶液， ? 2）在拌和下，将对亚硝基苯酚以小块方式缓慢参加 复原罐，并随时参加冰块操控温度在38～48℃。对亚硝基 苯酚约1小时加完，防止一次参加过多，不然分出硫磺。 ? 3）反响结束，将反响液抽入中和罐，参加2～3倍量 的冷水稀释。 ? 4）操控在40℃下用20％的硫酸中和到pH＝9左右， 逐渐有硫化氢分出。 ? 5）过滤，沸水溶解（运用PAP在沸水中溶解度较大 和硫磺 ）、活性碳脱色、过滤、冷却结晶过滤即可得到 PAP。收率75％～78％ 三、扑热息痛的组成技能 1、组成原理 对氨基苯酚和醋酸加热脱水即可生成对乙酰氨基苯酚。 乙酰化 H2N OH + CH3COOH CH3CONH 水解 OH + H2O 乙酰化进程中未乙酰化的对氨基苯酚可能会和空气氧 化生成亚氨醌和聚合物，致使产品呈褐色，因而进程中需 要参加抗氧化剂亚硫酸氢钠； H2N OH + O2 HN O + 2 H2O O _ NH 3 HO NH OH H N x NH S HO S 2,7-二羟基酚噻嗪 OH 对氨基苯酚还能缩合生成4,4’-二羟基二苯胺，为深灰 色缩合物。 对氨基苯酚中硫磺含量有必要很低，不然会生成酚噻嗪 杂质。 H2N OH + O2 HN O + 2 H2O O _ NH 3 HO NH OH H N x NH S HO S 2,7-二羟基酚噻嗪 OH 酰化剂： 也能够用醋酐。当用醋酐时，反响速度快，放热 量大，需求操控较低的温度，不然副反响较多。因为 醋酐较贵，工业上一般选用35％～40％稀醋酸。 因为进程时可逆反响需求移出反响的水。蒸馏脱 出反响生成的水，再参加冰醋酸回流脱水，收回稀醋 酸重复运用。 醋酸用量、蒸馏速度、蒸出酸浓度关系密切。蒸 馏太快，蒸出醋酸浓度较高，脱水效果较差；冰醋酸 用量就会相应添加。蒸馏速度恰当（坚持部分醋酸回 流），醋酸浓度下降，蒸出水就多。 ?乙酰化反响的温度操控在120～140℃较好。 2、工艺进程 （1）将复原得到的对氨基苯酚投入酰化罐中，再 投入规定量的稀醋酸（30％～45%)及冰醋酸。 （2）加热回流，一起蒸出稀醋酸；每小时出酸量 操控在总投入稀醋酸量的十分之一左右； （3）待蒸出稀醋酸到达投入稀酸总量的二分之一 时，再参加冰醋酸，持续加热回流，并缓慢蒸出稀醋 酸，约3小时后升温140℃。 2、工艺进程 （4）当蒸出稀酸量挨近总投入稀酸量时，取样分 析对氨基苯酚含量小于2.5%，即为反响结尾。冷却、 结晶、过滤得到乙酰氨基苯酚粗品；收率90％～95％。 （5）粗品乙酰氨基苯酚用活性炭脱色，即得精品。 7.1.2 甲氧苄氨嘧啶TMP的组成技能 甲氧苄氨嘧啶简介 甲氧苄氨嘧啶，简称TMP，化学名称为2,4-二氨基 -5-(3,4,5-三甲氧基苄基)-嘧啶，结构如下： OCH3 2 3 CH3O 1 4 6 5 OCH3 CH2 5 4 NH2 N3 6 1 N 2 NH2 TMP: Trimethoprim ? 甲氧苄氨嘧啶简介 TMP为抗菌增效剂，能增强磺胺类药物和其它抗菌 素类药物的抗菌效果。首要用作磺胺的增效剂。与磺 胺甲基异噁（音恶）唑SMZ组成复方片剂——复方新诺 明，是现在广泛运用的抗菌剂。 ? 一、TMP组成道路及其挑选 ?甲氧苄氨嘧啶从结构能够分红两部分： OCH3 2 3 CH3O 1 4 6 5 OCH3 A CH2 5 4 NH2 B N3 6 1 N 2 NH2 其间A是合 成甲氧苄氨嘧 啶的重要中心 体，其与嘧啶 环构成碳－碳 键，因而该中 间体有必要具有 活性羰基或卤 苄基结构。 OCH3 CH3O OCH3 I CHO CH3O OCH3 CH2Cl OCH3 II A 活性羰基 卤苄基 B部分应是2,4-二氨基嘧啶衍生物；若先组成2,4-二氨 基嘧啶，再与A部分缩合构成C－C键，嘧啶环上的氨基有必要 先加以维护，工艺道路－位引进基团也比较困难。 C 5 6 N1 2 N D NH2 B 4 NH2 3 ? B部分的嘧啶环又能够分红C、D两部分，先将A与C缩 合，最终再与D环合。这是组成TMP较为抱负的工艺道路， 也是工业上遍及选用的技能道路 6 1 CH2 5 4 NH2 1 N 2 N3 NH2 B CH3O 4 6 5 OCH3 A 4 NH2 3 B ?中心体的组成 TMP组成的中心体首要是A部分：即3,4,5-三甲氧 基苯甲醛（I）或3,4,5-三甲氧基苄基氯（II）。 OCH3 2 3 CH3O 1 4 6 5 OCH3 A CH2 5 4 NH2 B N3 6 1 N 2 NH2 OCH3 CH3O OCH3 I CHO CH3O OCH3 CH2Cl OCH3 II A 二、中心体的组成 1、 3,4,5-三甲氧基苯甲醛的组成道路许多，首要 有五条： （1）以没食子酸为质料的组成道路）以香兰醛为质料的道路）以对硝基甲苯为质料的道路）以苯酚为质料的道路）以对甲酚为质料的道路-三甲氧基苯甲醛的组成：——没食子酸道路-三甲氧基苯甲酸甲酯，通过和水合肼反响 生成酰肼、然后再用铁氰化钾氧化即得3,4,5-三甲氧基 苯甲醛。酰肼化和氧化收率均可到达86％以上。 OCH3 （1） CH3OH/H+ CH3O OCH3 OCH3 NaHSO3/NH4OH OCH3 CH3O OCH3 （ 2） CH3O OCH3 OCH3 CH3O OCH3 OCH3 （4） PCl5 81% Pd/C CH3O OCH3 COCl 64%~83% OCH3 3,4,5-三甲氧基苯甲醛 CH2OH CONH2 N OCH3 COOCH3 NH2NH2.H2O CH3O OCH3 OCH3 CH3O OCH3 CN CONHNH2 K3Fe(CN)6 POCl3, 84% COOH B2H6 THF （3） 95% Raney Ni, H2, 78%~82% CuO 92% CH3O OCH3 CHO 3,4,5-三甲氧基苯甲醛的组成：——没食子酸道路）有的需求使 用价格较贵的硼氢烷或贵金属催化剂，有的需求运用三氯 氧磷，环境问题和劳动维护问题比较突出。工业上没有应 用。 OCH3 OCH3 （1） CH3OH/H+ CH3O OCH3 OCH3 NaHSO3/NH4OH OCH3 CH3O OCH3 （ 2） CH3O OCH3 OCH3 CH3O OCH3 OCH3 （4） PCl5 81% Pd/C CH3O OCH3 COCl 64%~83% OCH3 3,4,5-三甲氧基苯甲醛 CH2OH CONH2 N COOCH3 NH2NH2.H2O CH3O OCH3 OCH3 CH3O OCH3 CONHNH2 K3Fe(CN)6 POCl3, 84% CN COOH B2H6 THF （3） 95% Raney Ni, H2, 78%~82% CuO 92% CH3O OCH3 CHO 2、3,4,5-三甲氧基苄基氯的组成 例如用对甲酚道路O (CH3)2SO4, NaOH CH3 OCH3 Cl2 CH2Cl CH3O CH3 OH SO3H NaOH CH3 OCH3 OCH3 HO OH OH 3、甲氧苄氨嘧啶的组成 逐渐组成的办法：将嘧啶环分为C、D两部分，构成两 个新的碳－氮键。各种组成办法，有必要具有下列骨架的化 合物中心体： C 5 4 NH2 N 3 6 N1 2 D NH2 C CH3O R = CH3O CH3O CH2 B R C C N ?以甲氧丙腈为质料（组成C环和D环） C 5 6 N1 2 N D NH2 B 4 NH2 3 CH3O CH3O CH3O CHO + CH3OCH3CH2CN CH3ONa CH3OH CH3O CH3O CH3O CH C CH2OCH3 CN 药物及其间间体的组成 D环的组成最简略的办法是选用硝酸胍为质料直接引进氨 基。为添加A部分的反响活性，使单甲醚在醇钠存鄙人与 甲醇效果生成2-(3,4,5-三甲氧基苄基）-3-二甲氧基丙腈 （双甲醚），然后与胍环合脱去甲醇构成嘧啶环。 CH3O CH3O CH3O NH H2N C NH2 HNO3 CH3O N CH3O CH3O CH2 N NH2 TMP NH2 CH C CN CH3O CH2OCH3 CH3ONa / CH3OH CH3O CH3O CH C CN CH(OCH3)2 CH3ONa , CH3OH